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郑毅专家谈孤独症的形成与遗传有关吗

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上海儿童医院温树勤主任医师

温树勤

主任医师

抽动症、多动症、自闭症等发育行为疾病的诊疗体系,尤其擅长应用生物体系治疗急、慢性、单纯、混合型抽动症及共患病

郑毅,主任医师、教授、博士生导师、享受国务院特殊津贴专家

中国双相障碍协作组委员

西部精神医学会双相障碍专业委员会主任委员

中华医学精神科分会委员及儿童精神医学组副主任委员

中国儿童心理卫生专委会副主任委员等

多年从事精神医学临床、教学和研究工作,发表学术论文150多篇。曾获北京市、中华医学会科技奖,中国杰出精神科医师奖,国际儿童青少年精神医学杰出贡献奖。

孤独症与遗传的关系

1.遗传因素在孤独症的起病中起着重要作用

谈到遗传,实际并不难理解。人们常说的“种瓜得瓜、种豆得豆”,就是对遗传好的解释。遗传是指生物在繁殖过程中,子代与亲代相似的现象。人类的很多疾病与遗传相关,但一般来说,都是遗传因素与环境因素共同作用的结果。不同的疾病,遗传因素和环境因素所占的比重各有不同。多年来经过国内外的专业人士对孤独症病因的研究,现已公认遗传因素在孤独症的发病过程中起着重要作用。

2.遗传致病的证据

既往研究报道,孤独症的患病率为4%~6‰,而孤独症患儿的同胞患病率为2%~8%,明显高于一般人群,该结果提示孤独症与遗传因素具有一定相关性。双研究也有力地证明了遗传因素在孤独症发病过程中的作用。英国和斯堪的纳维亚的早期双研究报道,同卵双患孤独症的同病率大于60%,而异卵双同病率为0%.如果放宽评定标准,用交流、社交障碍重新评估,同卵双的同病率则从60%增加到了92%,异卵双患孤独症的同病率则从0%增加到10%.由于同卵双是由一个受精卵发育成的,其从父母那里继承的基因几乎相同;而异卵双是由两个受精卵发育而成,其基因并不完全一样。因此,同卵双同病率高是遗传因素导致儿童孤独症的有力证据。但是,尽管同卵双共同患孤独症的频率高,但并不能完全排除环境等因素的致病作用,只是说明遗传因素是孤独症的主要病因。

孤独症的遗传研究现状

1.关联分析

分子遗传学的研究方法除了上面所讲的连锁分析,还有针对易感基因的关联分析。我们首先谈谈什么是关联分析。关联分析是比较某基因频率在患病者与正常对照组之间有无显著性差异,若经统计学检验后存在显著差异,则认为该等位基因与疾病关联,提示该位置含有一个易感基因或与易感基因紧密连锁,因此关联分析适合于候选基因的研究。关联分析是在可能的候选致病基因附近选择遗传标志。一般选用单核苷酸多态性作为遗传标志,包括单个碱基的转换、插入或缺失等。单核苷酸多态性几乎遍及整个基因组,人类基因组大约平均每300~500个碱基就会出现一个单核苷酸多态性位点,因而是目前受到高度重视的全新一代遗传标志,成为基因组学研究的主要工具。

如果标记基因和致病基因足够近,则它们在减数分裂时就不会随机重组分离,而是紧密连锁。在遗传学上,由于连锁导致基因分布偏离了预期,就发生了连锁不平衡。比如致病基因与某个标记基因紧密连锁,患者都携带此致病基因和这个标记基因,这个标记基因的频率就比一般群体明显增高。当比较患者组和正常组的基因频率时,会发现此标记基因的频率在患者组明显增高,它并不是致病基因,而是与致病基因存在连锁不平衡。

关联分析主要包括病例一对照研究和以家系为基础的关联分析。以家系为基础的关联研究,是目前检测微效基因有效的工具,其原理是通过使用内对照比较传递与未传递给受累子代的等位基因频率有无差异,避免了人群分层问题。内对照就是患儿的父母没有传递的等位基因。只有在这个等位基因与易感基因非常近或者就在这个基因内部时,才可以检测到关联。如果一个等位基因与疾病相关联,那么这个等位基因可能参与了疾病发生。此外,测序研究有助于发现一些影响氨基酸改变的突变,这些突变会导致基因所编码的蛋白质功能发生变化,从而可能参与孤独症的发病过程。

目前国内外已有众多学者采用关联研究方法探讨孤独症的易感基因,结果显示,孤独症可能有数百个易感基因。这些基因都是微效基因,也就是说孤独症是一个由多个基因导致的复杂疾病。

2.遗传与环境因素的交互作用

目前,遗传学的研究可能是寻找孤独症病因的有效途径,为揭示孤独症真正的致病原因提供线索。但是,环境因素也会影响基因的表达,相应的研究被称为表观遗传学,即基因序列不发生改变,在环境因素影响下,基因发生DNA甲基化和染色质构象改变等改变,从而影响基因的表达,进而可能参与致病。这是环境因素发挥作用的重要途径。目前研究显示,孤独症的发生与表观遗传学也相关。孤独症是以遗传因素为主,遗传因素与环境因素相互作用的结果。

遗传因素如何导致孤独症

目前研究已显示,遗传因素在孤独症发病中起着重要作用,遗传与环境因素的相互作用可能导致孤独症。但是遗传因素如何发挥致病作用,导致个体罹患孤独症,这是一个非常复杂且尚不清晰的过程。

目前,国内外有关孤独症易感基因的功能及致病机制的研究日益增多。这些研究采用动物模型,比如基因修饰的小鼠或猴来进行。已有研究结果表明,部分孤独症易感基因参与神经发育,可能影响神经元迁移、神经元轴突和树突发育、突触形成等神经发育过程,导致个体脑发育异常,继而导致脑功能障碍,从而产生孤独症的症状。此外,还有研究显示一些DNA的突变位点会导致氨基酸改变,进而造成所编码的蛋白质异常,也会不同程度地影响脑神经发育,导致孤独症。

尽管上述研究已日益增多,但是孤独症的病因和发病机制非常复杂,还需要进一步深入研究和探讨。该方面的研究探讨也将有助于发现治疗干预的靶点,为探索更加有效的孤独症治疗干预方法提供方向。

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